[대한약전/KP] 용출시험법 Dissolution Test

용출시험법

Dissolution Test

 

용출시험법은 경구제제에 대하여 용출시험규격에 적합하다는 것을 판정하기 위하여 시험하는 것이며 동시에 현저한 생물학적비동등성의 방지를 목적으로 한다. 이 시험의 검체는 최소투여량에 상당하는 것으로 하며, 별도 규정이 없는한 정제는 1 정, 캡슐제는 1 캡슐, 기타제제에서는 규정된 양을 의미한다.

The Dissolution Test is a method to test the dissolution of active ingredients from solid preparations for internal use, and aims at confirming the quality of solid preparations for internal use in relation to a fixed standard and also at preventing significant bioinequivalence. In this test, a dosage unit is defined as 1 tablet or 1 capsule or the amount specified equivalent to minimum dose.

 

 

장 치 

1) 제 1 법 (회전검체통법, 장치 1) 장치는 뚜껑이 있는 유리 또는 투명한 화학적으로 불활성인 재질1) 의 용기, 모터, 회전축 및 원통형의 검체통으로 되어 있다. 용기는 적당한 크기의 항온수조에 설치하거나 항온덮개 (자케트) 등에 넣고 가온한다. 항온수조 또는 항온덮개는 시험할 때 용기안의 온도가 37 ± 0.5 ℃ 가 되도록 하고 또한 항온수조 안의 액체가 부드럽게 움직이도록 조정한다. 교반부의 부드러운 회전 외에 장치가 설치된 주변 환경과 장치에 기인하는 요동이나 진동이 생기지 않도록 한다. 조작 중에는 검체 및 교반상태를 관찰할 수 있도록 한다. 용기는 아래부위가 반원구인 원통형으로 내용량 1000 mL, 높이 160 ~ 210 mm, 안지름 98 ~ 106 mm 이며 용기의 상부에는 가장자리가 튀어나와 있다. 시험액의 증발을 방지하기 위하여 용기에 뚜껑을 한다2). 회전축은 어느 부분에서도 용기 수직방향의 중심축으로부터의 거리를 2 mm 이내로 하여 부드럽게 회전시켜 결과에 영향을 미치는 요동 또는 진동이 발생하지 않도록 한다. 회전수는 규정된 회전수의 ± 4 % 이내의 범위로 회전하도록 조절한다.
그림 1에서와 같이 회전축과 검체통은 스테인레스강 (SUS316)제 또는 이와 동등한 불활성의 재질을 쓴다. 또한 금으로 2.5 μm의 두께로 피복한 검체통을 쓸 수 있다. 시험을 시작할 때 검체를 건조한 검체통에 넣는다. 조작 중에는 용기의 안쪽 아래와 검체통의 아래쪽 끝과의 거리를 25 ± 2 mm로 고정한다.

2) 제 2 법 (패들법, 장치2) 장치는 장치1과 같은 것을 쓰지만 교반부에는 교반날개와 회전축으로 되어 있는 패들을 쓴다. 회전축은 어느 부분에서도 용기의 수직방향의 중심축으로부터의 거리를 2 mm 이내로 하여 부드럽게 회전시켜 결과에 영향을 미치는 요동 또는 진동이 발생하지 않도록 한다. 패들의 사양은 그림 2에서와 같이 교반 날개의 수직방향 축이 회전축의 중심을 관통하고 교반날개의 아래 부위는 회전축의 아래쪽 끝과 동일평면이 되도록 한다. 조작 중에는 용기의 안쪽 아래와 교반날개의 아래쪽 끝과의 거리를 25 ± 2 mm로 고정한다. 교반날개와 축은 금속 또는 화학적으로 불활성인 견고한 재질로 일체화된 것을 쓴다. 조작 중에 교반날개와 회전축을 단단하게 고정할 수 있으면 양자가 분리되는 패들을 쓸 수 있다. 교반날개와 회전축은 화학적으로 불활성으로 하기 위하여 적당한 피복제로 피복할 수 있다. 검체는 교반날개를 회전시키기 전에 용기의 아래부위로 가라앉히고 검체를 넣었을 때 혹은 조작 중에 검체가 뜨는 경우에는 싱커를 쓸 수 있다. 싱커는 화학적으로 불활성 재질로 된 나선상으로 여러 번 감아진 형태이며 그림 2a 형태의 것을 쓸 수 있다. 또한 다른 밸리데이션 된 싱커를 쓸 수 있다. 싱커를 쓰도록 규정되어 있을 때, 싱커는 따로 규정된 것 외에는 그림 2a에서와 같은 것을 쓴다.
3) 제 3 법 (Flow-Through Cell법, 장치3) 장치는 시험액저장조와 송액용펌프, Flow-through cell, 시험액을 37 ± 0.5 ℃로 유지하기 위한 항온수조로 되어 있다. Flow-through cell 은 의약품각조에 규정된 크기의 것을 쓴다.

송액용펌프는 Flow-through cell 안에서 시험액을 위쪽으로 송액한다. 매분 4, 8, 16 mL 의 표준송액속도를 가지는 것을 쓴다. 송액용펌프는 일정유량(표시유량의 ± 5 %)으로 송액하고 맥류의 파형은 120 ± 10 펄스의 정현형이다. 다만 맥류가 생기지 않는 송액용펌프를 쓰는 것도 좋다. Flow-through cell법에 따른 용출시험에서는 송액속도와 맥류의 유무를 규정해야 한다.
투명하며 화학적으로 불활성인 재질로 된 Flow-through cell (그림 3 및 4 참조)을 수직으로 설치하고 셀의 상부에는 용해되지 않은 입자가 유실되는 것을 방지하기 위하여 (의약품각조에 규정되어 있는) 필터 시스템을 장착한다. 표준 셀의 지름은 12 및 22.6 mm이며 셀의 아래 부분인 원추의 선단에 시험액 도입튜부를 보호하기 위하여 지름 약 5 mm의 유리구슬을 놓고 그 위에 지름 약 1 mm의 유리구슬을 넣어 원추 안을 채운다. 특수한 제형에서는 폴더 (그림 3 및 4 참조)를 써서 검체를 유지할 수 있다. Flow-through cell은 항온수조에 담가 온도를 37 ± 0.5 ℃로 유지한다.
새지 않도록 2 개의 O-링으로 Flow-through cell을 단단히 조인다. 송액용펌프에서 발생하는 진동을 차단하기 위하여 송액용펌프는 용출장치와 분리하여 설치한다. 송액용펌프는 저장조보다 높은 곳에 놓아서는 안된다. 접속 튜브는 될 수 있는 대로 짧으며, 테프론과 같은 화학적 불활성인 것을 쓰고 안지름은 약 1.6 mm이며 양쪽 끝에는 화학적으로 불활성인 접속용 테두리가 붙어 있다.
4) 장치의 적합성 용출시험장치의 적합성에는 장치의 치수가 위에서 설명한 허용오차에 따름을 확인하는 것을 포함한다. 또한 사용 중에 정기적인 검사가 필요한 중요한 시험요소는 온도와 시험액의 용량, (회전검체통법 및 패들법에서는) 회전속도, (Flow-through cell법에서는) 시험액의 유량 등이다.
정기적으로 용출시험장치가 적절한 성능을 가지고 있는지를 판정한다.

Apparatus
(1) Method 1 (Rotatory basket method, Apparatus 1)
The assembly consists of the following: a vessel, which may be covered, made of glass or other inert, transparent material*1 a motor; a drive shaft; and a cylindrical basket. The vessel is partially immersed in a suitable device such as a heating jacket. The water bath or heating device permits holding the temperature inside the vessel at 37 ± 0.5 °C during the test and keeping the bath fluid in constant, smooth motion. No part of the assembly, including the environment in which the assembly is placed, contributes significant motion, agitation, or vibration beyond that due to the smoothly rotating stirring element. Make the apparatus to permit observation of the specimen and stirring element during the test. The vessel is cylindrical, with a hemispherical bottom and a capacity of 1 liter. Its height is 160 mm to 210 mm and its inside diameter is 98 mm to 106 mm. Its sides are flanged at the top. Use a fitted cover to retard evaporation.*2 The shaft is positioned so that its axes is not more than 2 mm at any point from the vertical axis of the vessel and rotates smoothly and without significant wobble that could affect the results. Adjust a speed-regulating device to maintain the shaft rotation speed at a specified rate, within ± 4 %.
Shaft and basket components of the stirring element shown in figure 1 are fabricated of stainless steel (SUS316) or other inert material. A basket having a gold coating of about 0.0001 inch (2.5 μm) thick may be used. The dosage unit is placed in a dry basket at the beginning of each test. The distance between the inside bottom of the vessel and the bottom of the basket is maintained at 25 ± 2 mm during the test.

(2) Method 2 (Paddle method, Apparatus 2)
Use the assembly from apparatus 1, except that a paddle formed from a blade and a shaft is used as the stirring element. The shaft is positioned so that its axis is not more than 2 mm from the vertical axis of the vessel, at any point, and rotates smoothly without significant wobble that could affect the results. The vertical center line of the blade passes through the axis of the shaft so that the bottom of the blade is flush with the bottom of the shaft. The distance of 25 ± 2 mm between the bottom of the blade and the inside bottom of the vessel is maintained during the test. The metallic or suitably inert, rigid blade and shaft comprise a single entity. A suitable two-part detachable esign may be used if it provide that the assembly remains firmly engaged during the test. The paddle blade and shaft may be coated with a suitable coating so as to make them inert. The dosage unit is allowed to sink to the bottom of the vessel before rotation of the blade is started. When specified in the individual monograph, a small, loose piece of nonreactive material, such as not more than a few turns of wire helix, may be attached to dosage units that would otherwise float. An alternative sinker device is shown in figure 2a. Other validated sinker devices may be used. If the use of sinker is specified, unless otherwise specified, use the sinker device shown in figure 2a.

(3) Method 3 (Flow-through cell method, Apparatus 3)

The assembly consists of a reservoir and a pump for the dissolution medium; a flow-through cell; a water bath that maintains the dissolution medium at 37 ± 0.5 °C. Use the cell size specified in the individual monograph.
The pump forces the dissolution medium upwards through the flow-through cell. The pump has a delivery range between 4 and 16mL per minute, with standard flow rates of 4, 8, and 16mL per minute. It must deliver a constant flow (± 5 percent of the nominal flow rate); the flow profile should be sinusoidal with a pulsation of 120 ± 10 pulses per minute. A pump without the pulsation can also be used.
The flow-through cell (see figures 3 and 4), of transparent and inert material, is mounted vertically with a filter system (specified in the individual monograph from the top of the cell; standard cell diameters are 12 and 22.6 mm; the bottom cone is usually filled with small glass beads of about 1-mm diameter with one bead of about 5 mm positioned at the apex to protect the fluid entry tube; a tablet holder (see Figures 3 and 4) is available for positioning of special dosage forms. The cell is immersed in a water bath, and the temperature is maintained at 37 ± 0.5 °C.

The apparatus uses a clamp mechanism of two Orings to assemble the cell. The pump is separated from the dissolution unit in order to shield the latter against any vibrations originating from the pump. The position of the pump should not be on a level higher than the reservoir flasks. Tube connections are as short as possible. Use suitably inert tubing, such as polytef, with about 1.6 mm inner diameter and inert flangedend connections.
(4) Apparatus suitability The determination of suitability of a test assembly to perform dissolution testing must include conformance to the dimensions and tolerances of the apparatus as given above. In addition, critical test parameters that have to be monitored periodically during use include volume and temperature of the dissolution medium, rotation speed (Basket method and Paddle method), and flow rate of medium (Flow-through cell method). Determine the acceptable performance of the dissolution test assembly periodically.

 

시 험 액 1) 제 1 액 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 mL 및 물을 넣어 녹여 1000 mL로 한다. 이 액은 무색 투명하고 그 pH는 약 1.2이다.
2) 제 2 액 pH 6.8 인산염 완충액·물 혼합액(1 : 1)

Dissolution medium
(1) Solution 1 — dissolve 2.0 g of sodium chloride in 7.0mL of hydrochloric acid and water and fill water to 1000mL. This solution is colorless and transparent and pH of this solution is 1.2.
(2) Solution 2 — mixture of phosphate buffer solution of pH 6.8 and water (1 : 1).

조 작 법 

1) 제 1 법 및 제 2 법
가) 일반방출제제 조작 규정된 용기에 규정된 용량 (± 1 %) 의 시험액을 넣고 장치에 연결한다. 시험액을 37 ± 0.5 ℃로 유지하고 온도계를 제거하고 검체의 표면에 기포가 생기지 않도록 주의하면서 용기에 검체를 넣고 바로 규정된 회전속도로 장치를 작동한다. 규정된 간격 또는 규정된 시간에 시험액의 표면과 회전검체통 또는 패들의 교반날개 윗면과의 중간이면서 용기 벽에서 10 mm이상 떨어진 곳에서 시험액을 채취한다. (주 : 2 시험 이상의 시험액 채취가 규정되어 있는 시험에서는 채취한 양과 같은 용량의 37 ℃ 의 시험액을 보충하거나 시험액의 보충이 필요하지 않을 때는 계산할 때 용량 변화를 보정한다. 조작 중에는 용기에 뚜껑을 덮고 적당한 간격으로 용기 안의 시험액의 온도를 확인한다) 지시된 분석법을 써서 용출된 주성분의 양을 측정한다3). 다른 검체에 대해서도 같은 방법으로 조작한다.
시험액의 채취가 자동화된 장치를 쓰거나 장치에 조작을 하여 변경할 때는 그들 장치가 일반시험법에 표시되어 있는 표준 장치를 써서 얻은 결과와 동등한 결과를 얻는다는 것을 확인한다.
시험액 규정된 시험액을 쓴다. 규정된 시험액의 양은 20 ~ 25 ℃에서 측정한다. 시험액이 완충액일 때 pH를 규정값의 ± 0.05 이내가 되도록 조정한다. (주 : 시험액에 녹아 있는 기체는 기포의 원인이 되고 시험결과에 영향을 줄 수 있다. 녹아 있는 기체가 용출시험 결과에 영향을 줄 때는 시험하기 전에 탈기한다4)).
시험시간 1 시점에서 측정하도록 규정되어 있을 때는 규정된 용출률에 도달했을 때 그 시간이내에 시험을 마칠 수 있다. 그 외에는 규정된 시간의 ± 2 % 이내에 시험액을 채취한다.

나) 서방성제제
조작 일반방출제제의 항과 같다.
시험액 일반방출제제 항에서의 지시와 같다.
시험시간 보통 3 시점에서 측정하고 단위는 시간으로 표시한다.
다) 장용성제제 조작 따로 규정이 없는 한 용출시험 제 1 액에서의 시험 및 용출시험 제 2 액에서의 시험에 대하여 각각 따로 일반방출제제의 항과 같이 조작한다.
시험액 용출시험 제 1 액에서의 시험 : 일반방출제제 항에 따른다. 단, 시험액으로 용출시험 제 1 액을 사용한다.
용출시험 제 2 액에서의 시험 : 일반방출제제 항에 따른다.
단, 시험액으로 용출시험 제 2 액을 사용한다.
시험시간 용출시험 제 1 액에서의 시험 : 따로 규정이 없는 한 정제 및 캡슐제는 2 시간, 과립제는 1 시간으로 한다.
용출시험 제 2 액에서의 시험 : 일반방출제제의 항과 같다.
시험액은 규정시간의 ± 2 % 이내에서 채취한다.

2) 제 3 법
가) 일반방출제제 조작 의약품각조에 규정된 크기의 셀에 유리구슬을 채운다. 검체를 유리구슬위에 올려 놓거나 검체 폴더의 사용이 규정되어 있을 때는 검체 폴더로 검체를 고정한다. 위쪽의 필터 부분을 나사 등으로 붙인다. 37 ± 0.5 ℃로 가온한 시험액을 펌프를 써서 규정된 값의 ± 5 % 이내의 오차의 유량으로 Flow-through cell 아래로부터 셀 안으로 도입한다. 규정된 시간에서 시험액을 채취한다. 규정된 분석법으로 용출된 주성분의 양을 측정한다. 다른 검체에 대해서도 같은 방법으로 조작한다.
시험액 제 1 법 및 제 2 법의 일반방출제제에 따른다.
시험시간 제 1 법 및 제 2 법의 일반방출제제에 따른다.
나) 서방성제제 조작 일반방출제제에 따른다.
시험액 일반방출제제에 따른다.
시험시간 보통 3 시점에서 측정하고 단위는 시간으로 표시한다.

Procedure
(1) Method 1 and Method 2
(i) Immediate-release dosage forms

Procedure — Place the stated volume of the dissolution medium (± 1 %) in the vessel of the specified apparatus, assemble the apparatus, equilibrate the dissolution medium to 37 ± 0.5 °C, and remove the thermometer. Place 1 dosage unit in the apparatus, taking care to exclude air bubbles from the surface of the dosage unit, and immediately operate the apparatus at the specific rate. Within the time interval specified, or at each of the times stated, withdraw a specimen from a zone midway between the surface of the Dissolution medium and the top of the rotating basket or blade, not less than 10 mm from the vessel wall. [NOTE –Where multiple sampling times are specified, replace the aliquots withdraw for analysis with equal volumes of fresh Dissolution medium at 37 °C or, where it can be shown that replacement of the medium is not necessary, correct for the volume change in the calculation. Keep the vessel covered for the duration of the test, and verify the temperature of the mixture under test at suitable times.] Perform the analysis using an indicated assay method.*3 Repeat the test with additional dosage units.

If automated equipment is used for sampling or the apparatus is otherwise modified, verification that the modified apparatus will produce results equivalent to those obtained with the standard apparatus described in this chapter, is necessary.

Dissolution Medium – A specified dissolution medium is used. If the dissolution medium is buffered solution, adjust the solution so that its pH is within 0.05 unit of the specified pH. [NOTE –Dissolved gases can cause bubbles to form, which may change the change of the results of the test. If dissolved gases influence the dissolution results, remove dissolved gases prior to testing.*4]
Time – Where a single time specification is given, the test may be concluded in a shorter period if the requirement for minimum amount dissolved is met. Specimens are to be withdrawn only at the stated times, within a tolerance of ± 2 %.

(ii) Extended-release dosage forms
Procedure—Proceed as described for Immediaterelease dosage forms.
Dissolution medium—Proceed as directed under Immediate- release dosage forms.
Time—The test-time points, generally three, are expressed in hours.
(iii) Delayed-release dosage forms
Procedure — Unless otherwise specified, proceed the acid stage test and buffer stage test separately as described for immediate-release dosage forms.

Dissolution medium — Acid stage: Unless solution 1 for dissolution test is used, proceed as directed under immediate-release dosage forms. Buffer stage: Unless solution 2 for dissolution test is used, proceed as directed under Immediate-release dosage forms.
Time — Acid stage: Generally, test time is 2 hours for tablets and capsules, and 1 hour for granules. Buffer stage: The same as directed under Immediate- release dosage forms. All test times stated are to be observed within a tolerance of ± 2 %, unless otherwise specified.

(2) Method 3

(i) Immediate-release dosage forms
Procedure — Place the glass beads into the cell specified in the individual monograph. Place 1 dosage unit on top of the beads or, if specified, on a wire carrier. Assemble the filter head and fix the parts together by means of a suitable clamping device. Introduce by the pump the dissolution medium warmed to 37 ± 0.5 °C through the bottom of the cell to obtain the flow rate specified and measured with an accuracy of 5 %. Collect the eluent by fractions at each of the times stated. Perform the analysis as directed. Repeat the test with additional dosage units.
Dissolution medium — Proceed as directed in Immediate-release dosage forms under Method 1 and Method 2.
Time — Proceed as directed under Immediaterelease dosage forms under Method 1 and Method 2.
(ii) Extended-release dosage forms
Procedure—Proceed as described for Immediaterelease dosage forms.
Dissolution medium—Proceed as directed under Immediate-release dosage forms.
Time—The test-time points, generally three, are expressed in hours.

 

판 정

1) 일반방출제제 의약품각조에 Q값이 규정되어 있을 때는 판정법 1 에 따르고 기타의 경우에는 판정법 2 에 따른다.
가) 판정법 1 따로 규정이 없는 한 검체로부터의 주성분의 용출률이 판정기준표 1 을 만족할 때 적합하다. S1 또는 S2를 만족하지 않을 때는 S3까지 시험한다. Q 는 규정된 주성분의 용출률이며 표시량에 대한 백분율로 표시 한다. 표 중의 5 %, 15 %, 25 %는 Q 와 같이 주성분의 표시량에 대한 백분율로 표시한 것이다.

나) 판정법 2 따로 규정이 없는 한 검체 6 개에 대하여 시험하고 개개의 검체로부터의 용출률이 모두 의약품각조에 규정한 값일 때 적합하다. 규정한 값을 벗어나는 검체가 1 개 또는 2 개 일 때 새로운 검체 6 개에 대하여 시험을 반복한다. 12 개 중 10 개 이상의 검체 개개의 용출률이 규정한 값일 때 적합하다.
2) 서방성제제
가) 판정법 1 따로 규정이 없는 한 검체로부터의 주성분의 용출률이 판정기준표 2를 만족할 때 적합하다. L1 또는 L2를 만족하지 않을 때는 L3까지 시험한다. 각 시점의 용출율의 한도는 표시량에 대한 백분율로 표시한다. 한도 값은 규정된 (경우에 따라서는 투여간격을 구분한) 각 시험액 채취 시간에서의 개개의 용출률 Qi 값이다. 각조에 2 개 이상의 범위가 설정되어 있을 때는 각각의 범위로 판정기준을 적용한다.
나) 판정법 2 따로 규정이 없는 한 검체 6 개에 대하여 시험하고 개개의 검체로부터의 용출률이 모두 의약품각조에 규정한 값일 때 적합하다. 규정한 값을 벗어나는 검체가 1 개 또는 2 개 일 때 새로운 검체 6 개를 가지고 시험을 반복한다. 12 개 중 10 개 이상의 검체 개개의 용출률이 규정한 값일 때 적합하다. 2 개 이상의 범위가 설정되어 있을 때는 각각의 범위로 판정기준을 적용한다.

 

3) 장용성제제 의약품각조에서 용출시험 제 2 액에 의한 시험으로 Q 값이 규정되어 있을 때는 판정법 1 에 따르고 기타의 경우에는 판정법 2 에 따른다.
가) 판정법 1 용출시험 제 1 액에 의한 시험 따로 규정이 없는 한 용출시험 제 1 액에 의한 시험에서는 주성분의 용출률이 판정기준표 3을 만족할 때 적합하다. A2 에서 개개의 검체로부터의 용출률이 25 %를 넘는 것이 없고 평균용출률이 적합하지 않을 때는 A3 까지 시험한다.

용출시험 제2액에 의한 시험 따로 규정이 없는 한 주성분의 용출률이 판정기준표 4를 만족할 때 적합하다. B1 또는 B2를 만족하지 않을 때 B3까지 시험한다. Q 는 각조에 규정된 주성분의 용출률이며 표시량에 대한 백분율로 표시한다. 표 4 중에서 5 %, 15 %, 25 %는 Q와 같이 주성분의 표시량에 대한 백분율로 표시한 것이다.

나) 판정법 2 따로 규정이 없는 한 용출시험 제 1 액 및 용출시험 제 2 액에 의한 시험에서 다 같이 검체 6 개에 대하여 시험하여 개개의 검체로부터의 용출률이 모두 의약품각조에 규정한 값일 때 적합하다. 규정한 값에서 벗어나는 검체가 1 개 또는 2 개일 때 새로운 검체 6 개를 가지고 시험을 반복한다. 12 개 중 10 개 이상의 검체 개개의 용출률이 규정한 값일 때 적합하다.
1) 검체를 흡착하거나, 검체와 반응하거나 검체의 측정을 방해하는 재질이 아닌 것.
2) 뚜껑을 쓸 때는 온도계 및 시험액을 채취할 기구를 삽입할 수 있도록 삽입구를 미리 열어 둔다.
3) 채취한 시험액은 여과가 불필요한 때를 제외하고 채취한 다음 곧 바로 여과한다. 주성분을 흡착하지 않고 또한 분석을 방해하는 물질이 용출하지 않는 필터를 쓴다.
4) 탈기법의 예 : 시험액을 교반하면서 41 ℃로 가온하고 곧 바로 흡인 및 교반하면서 공경 0.45 μm 이하의 필터를 써서 여과하고 다시 5 분간 감압 하에 교반한다. 따로 밸리데이션된 탈기법을 써도 된다.

Interpretation
(1) Immediate-release dosage forms
Follow interpretation 1 when the value Q is specified in the individual monograph, otherwise follow interpretation 2.
(i) Interpretation 1: Unless otherwise specified, the requirements are met if the quantities of active ingredient dissolved from the dosage units tested conform to Acceptance Table 1. Continue testing through the three stages unless the results conform at either S1 or S2.
The quantity, Q, is the specified amount of dissolved active ingredient, expressed as a percentage of the labeled content of the dosage unit; the 5 %, 15 %, and 25 % values in the Acceptance Table are percentage of the labeled content so that three values and Q are in the same terms.

(ii) Interpretation 2: Unless otherwise specified, perform the test on 6 dosage forms: if the individual dissolution rate meet the requirements specified in the individual monograph, the dosage forms conform to the test. When individual dissolution rates of 1 or 2 dosage forms fail to meet the requirements, repeat the test on 6 additional dosage forms: if individual dissolution rates of not less than 10 dosage forms out of 12 meet the requirements, the dosage forms conform to the test.

(2) Extended-release dosage forms
(i) Interpretation 1: Unless otherwise specified, the requirements are met if the quantities of active ingredient dissolved from the dosage units tested conform to Acceptance Table 2. Continue testing through L3 unless the results conform at either L1 or L2. Limits on the amounts of active ingredient dissolved, are expressed as a percentage of the labeled content. The limits embrace each value of Qi. The amount dissolved at each specified fractional dosing interval. Where more than one range is specified, the acceptance criteria apply individually to each range.

(ii) Interpretation 2: Unless otherwise specified, perform the test on 6 dosage forms: if the individual dissolution rate meet the requirements specified in the individual monograph, the dosage forms conform to the test. When individual dissolution rates of 1 or 2 dosage forms fail to meet the requirements, repeat the test on 6 additional dosage forms: if individual dissolution rates of not less than 10 dosage forms out of 12 meet the requirements, the dosage forms conform to the test. Where more than one range is specified, the acceptance criteria apply individually to each range.
(3) Delayed-release dosage forms
Follow interpretation 1 when the value Q is specified using solution 2 for dissolution test in the individual monograph, otherwise follow interpretation 2.

(i) Interpretation 1
Test using solution 1 for dissolution test: Unless otherwise specified, the requirements of this portion of the test are met if the quantities, based on the percentage of the labeled content, of active ingredient dissolved from the units tested conform to Acceptance Table 3. Continue testing through A3 unless the result conforms at A2 that no value is greater than 25 % dissolved and the average value meet the requirement.
Test using solution 2 for dissolution test: Unless otherwise specified, the requirements are met if the quantities of active ingredient dissolved from the dosage units tested conform to Acceptance Table 4. Continue testing through B3 unless the results conform at an earlier B1 or B2. The value of Q in Acceptance Table 4 is the amount specified in monograph of active ingredient dissolved, expressed as a percentage of the labeled content; the 5 %, 15 %, and 25 % values in the Acceptance Table 4 are percentages of the labeled contents so that these values and Q are in the same terms.

(ii) Interpretation 2: Unless otherwise specified, both the tests using solution 1 for dissolution test and solution 2 for dissolution test in acid and buffer stages, perform the test on 6 dosage forms: if the individual dissolution rate meet the requirements specified in the individual monograph, the dosage forms conform to the test. When individual dissolution rates of 1 or 2 dosage forms fail to meet the requirements, repeat the test on 6 additional dosage forms: if individual dissolution rates of not less than 10 samples out of 12 meet the requirements, the dosage forms conform to the test. *1 The materials should not sorb, react, or interfere with the specimen being tested.
*2 If a cover is used, it provides sufficient openings to allow ready insertion of the thermometer and withdrawal of specimens.
*3 Test specimens are filtered immediately upon sampling unless filtration is demonstrated to be unnecessary. Use an inert filter that does not cause adsorption of the ingredient or contain extractable substances that would interfere with the analysis.

*4 One method of deaeration is as follows: Heat the medium, while stirring gently, to about 41 °C, immediately filter under vacuum using a filter having a porosity of 0.45 μm or less, with vigorous stirring, and continue stirring under vacuum for about 5 minutes. Other validated deaeration techniques for removal of dissolved gases may be used.